2020年08月11日
 
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作者:中生药协 日期:2020-04-27
右旋糖酐( dextran),又名α-葡聚糖, 是世界上最早发现并较早作为血浆代用品微生物多糖。它是某些细菌,如肠膜样明串珠菌(Leuconstoc mesenteroides)以蔗糖为底物发酵产生的一种高分子量葡萄糖聚合物,主链是以α-D-(1→6)糖苷键连接,侧链分支点是由α-D-(1→3)和α-D-(1→2)连接,相对分子质量范围很广,从5×104-3×108不等。右旋糖酐分子结构见图1[1]。目前国内临床级右旋糖酐主要是由肠膜样明串珠菌发酵合成高分子葡聚糖,经酸水解为中、低分子量右旋糖酐,再通过乙醇沉淀获得不同分子量的右旋糖酐产品。

1.右旋糖分子结构

右旋糖酐是目前最佳的血浆代用品之一,无抗原性,也不影响血型的鉴定[2]根据聚合的葡萄糖分子数目的不同右旋糖酐可分为中等Mr的右旋糖酐-70、相对分子质量较小的右旋糖酐-40和右旋糖酐-20。《中国药典》(2015年版)规定右旋糖酐-20的Mw应为16 000~24 000D,右旋糖酐-40的Mw 应为32 000~42 000D,右旋糖酐-70的Mw 应为64 000~76 000D。《中国药典》(2015年版)收载了上述三个右旋糖酐的葡萄糖溶液和氯化钠溶液制剂[3]。此外,还有右旋糖酐铁的片和注射液。
 H右旋糖酐的研发历程[3]

右旋糖酐主要是蔗糖经微生物发酵产生的一种胞外多糖。在自然界中,右旋糖酐普遍存在于许多微生物及微生物所分泌的黏液之中。对右旋糖酐结构的始于1930年,直到1986年才把它真正确定为葡聚糖,由于它溶于水且具有强烈的右旋特性,故称之为右旋糖酐。右旋糖酐作为血容量扩充剂的研究始于第二次世界大战末期,1944年作为血浆代用品首先在瑞典上市,之后逐渐在欧美等国家相继生产应用,美国于1952年通过FDA认可。我国于1952-1956年对其进行研究并投产,日本和前苏联也于1956年前后开始投产。随之确定了右旋糖酐作为血浆代用品的应用地位。由于右旋糖酐具有较高的过敏反应及其他副作用,在一些国家(如德国)已退市。但是,随着右旋糖酐生产技术的不断完善,质量不断提高,右旋糖酐仍在包括俄罗斯、中国、东欧、斯堪的纳维亚半岛(特别是瑞典)等多个国家和地区应用。前已提及,在我国,右旋糖酐20、40和70原料药及各自的葡萄糖注射液、氯化钠注射液已收录进《中国药典》
 右旋糖酐的药理作用

右旋糖酐的生物学效应与其分子量大小密切相关(图2)[4]随着分子量的增大,结合水的能力下降,胶体渗透压下降,但肾的清除速率减慢,于血管内的停留时间延长,从而有较好的维持血容量作用。随分子量的降低,对红细胞的解聚能力增强,可提高红细胞的流动性,对微循环具有较好的改善作用。

2.右旋糖酐的分子量与其生物效应关系图

注:三条曲线代表高、中、低(Mw:4万、7万和10万)分子量的右旋糖酐制品
因此,右旋糖酐分子量不同,其临床作用效果与用途也有差异。一般中分子右旋糖酐用于补充血容量,如右旋糖酐70是国际上公认的血浆代用品之一,扩容维持时间长,在临床上主要发挥其扩充血容量的作用。低、小分子右旋糖酐(如右旋糖酐40,右旋糖酐20)进入人体后能够抑制红细胞和血小板聚集,降低血液黏度,从而改善微循环;二者亦有扩充血容量作用,但作用较中分子右旋糖酐短暂。因此,临床上低、小分子右旋糖酐除了用于扩容外,较多应用于各种休克所致的微循环障碍、弥散性血管内凝血、心绞痛、急性心肌梗死及其他周围血管疾病等。小分子右旋糖酐尚有较强的利尿作用,有利于预防休克后的急性肾衰竭,但不宜用于严重肾病患者[5]
临床常用右旋糖酐类血浆代用品药理作用如下:
1.高渗氯化钠右旋糖酐70(HSD)
HSD在低血容量复苏治疗中的使用剂量一般为4ml/kg,不超过8ml/kg。输入量过多易引起高钠血症和高氯性酸中毒。
1)扩充血容量
每克右旋糖酐70结合水量20~25ml(白蛋白为18ml/g),可以起到等容量扩充血容量的作用。HSD的扩容作用主要来自于高渗盐。HSD输入后可大幅度提高血浆渗透压,促使细胞内水分及组织间液进入血循环,使血浆容量迅速扩充,扩增的容量可为输入体积的2~3倍[6]
2)改善心功能[7]
HSD可增强正性心肌收缩力,使心率加快,在血容量已获得迅速有效扩充的基础上,使心输出量迅速提高,可基本恢复到创伤失血性休克前的水平,并能快速大幅度提高动脉压,以保证重要脏器的血流量;另外,HSD能降低血清中心肌抑制因子的含量以增强心肌收缩功能。HSD增加心率的作用可能是通过交感神经的兴奋作用间接引起。
(3)改善微循环
HSD可直接作用于血管平滑肌而扩张小血管及毛细血管前括约肌,使外周阻力及微循环阻力降低,增加脏器微循环的血流量,增加排尿量。HSD中的右旋糖酐还能抑制血小板黏附性和聚集性,能提高红细胞变形性,降低血液黏度,加快血液流动,有利于微循环的改善。此外,HSD还能降低肾上腺素、去甲肾上腺素和血管紧张素浓度,解除血管痉挛,降低外周阻力而改善微循环[8]
(4)维持内环境稳定,纠正代谢紊乱
HSD输入休克机体后,可产生高渗-肺-迷走神经效应。另外,HSD对创伤失血性休克时出现的酸中毒有明显的缓冲作用[9],使pH值迅速恢复,降低组织的氧耗,提高组织的氧摄取,减轻组织缺氧及细胞水肿。
(5)减轻脑损伤[10]
HSD能明显减轻脑水肿,降低颅内压,增加脑血流量,改善脑部氧输送。HSD还能改善创伤性脑损伤后白细胞的早期活性,改善缺血/再灌注后延迟的神经损伤。明显提高失血性休克合并创伤性脑损伤患者的存活率
2.右旋糖酐40[11]
(1)扩充血容量
每克右旋糖酐40结合水量为30ml。10%右旋糖酐40,较高的浓度和较低的分子量使之具有较高的胶体渗透压,扩容效应开始时为输入量的2倍,血管内半衰期为2小时,于输入后1~3小时内扩容作用最强,4小时后逐渐降低,故应快速输注才能达到满意的扩容效果[12]
2)疏通微循环及预防血栓形成
在正常情况下,红细胞带负电荷,互相排斥,红细胞借此得以流动。休克时,红细胞间静电斥力下降,因而造成红细胞聚集增大容易形成串状或堆积成块。低分子右旋糖酐能覆盖于红细胞、血小板及血管内膜表面,增强了红细胞电荷,防止红细胞凝集,同时也抑制血小板的黏附和聚集,防止血栓的形[13];低分子右旋糖酐的扩容效果几乎是输入量的2倍,较强的扩容作用造成血液稀释,降低血液黏稠度和血细胞比容,加快血液流动,从而改善微循环,防止休克后期发生的弥散性血管内凝血;低分子右旋糖酐还能够通过降低凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体活性而抑制血小板聚集,预防血栓形成[14]
(3)预防急性肾衰竭
低分子右旋糖酐能增加肾血流,改善循环及组织含氧量,约在48小时内通过尿排出。这能均衡地保持肾脏良好的血流灌注,故低分子右旋糖酐可以用来预防急性肾衰竭。它还具有渗透性利尿作用[15]
3.右旋糖酐20[4]
临床药理作用与右旋糖酐40相似。由于分子量小,排泄更快,扩充血容量作用比右旋糖酐40更短暂。但其改善微循环,防止血栓形成的作用优于右旋糖酐40右旋糖酐20由于结合水能力更强,胶体渗透压较高,在肾小管内形成高渗状态,从而有较强的利尿作用
 右旋糖酐销售情况


1.右旋糖酐20
2013年-2018年国内城市公立医院终端市场右旋糖酐20销售额逐年下降,2016年呈断崖式下降。截止到2018年,右旋糖酐20销售额为2万元(图3)。金耀湖北天药药业独占市场份额(图4)。

图3.中国城市公立医院右旋糖酐20年度销售趋势 (单位:万元)
(数据来源米内网)

图4.2018年中国城市公立医院右旋糖酐20TOP20品牌格局 (单位:万元)
(数据来源米内网)
2.右旋糖酐40
1)右旋糖酐40
根据米内网数据,国内城市公立医院终端市场右旋糖酐40销售额,2016年销售额增长率下降31.08%,后逐年攀升,恢复到2015年水平并稳定持平。右旋糖酐40的2018年销售额为2,214万元,同比上一年增长率为增长20.04%(图5)。国内市场份额占比最高的企业是四川科伦药业,2018年市场份额占比43.61%石家庄四药位居第二,市场份额占比15.45%;丽珠集团利民制药和广东雷允上以13.69%11.21%的市场份额占比紧随其后。山东齐都药业等10家企业分占剩余16.04%市场份额(图6)。

图5.中国城市公立右旋糖酐40年度销售趋势 (单位:万元)
(数据来源米内网)

图6.2018年中国城市公立医院右旋糖酐40TOP20品牌格局 (单位:万元)
(数据来源米内网)
2)复方右旋糖酐40
2013年-2018年国内城市公立医院终端市场复方右旋糖酐40销售额趋于稳定。复方右旋糖酐40的2018年销售额为13,250万元,同比上一年增长率为下降9.99%(图7)。国内市场份额呈三足鼎立占比最高的企业是西安万隆制药,2018年市场份额占比52.83%山东华鲁制药位居第二,市场份额占比42.65%;青岛首和金海制药市场份额占比4.51%(图8)。

图7.中国城市公立医院复方右旋糖酐40年度销售趋势 (单位:万元)

(数据来源米内网)

 

图8.2018年中国城市公立医院复方右旋糖酐40TOP20品牌格局 (单位:万元)
(数据来源米内网)
3)右旋糖酐40氨基酸
2013年-2018年国内城市公立医院终端市场右旋糖酐40氨基酸销售额逐年下降。右旋糖酐40氨基酸2018年销售额为5,099万元,同比上一年增长率为下降42.61%(图9)。2018年国内市场份额中丽珠集团利民制药占比61.14%占绝对优势;广东雷允上市场份额占比38.68%上海长征富民金山制药市场份额占比0.18%(图10)。

 

图9.中国城市公立医院右旋糖酐40氨基酸年度销售趋势 (单位:万元)
(数据来源米内网)
 

图10.2018年中国城市公立医院右旋糖酐40氨基酸TOP20品牌格局 (单位:万元)
(数据来源米内网)
3. 右旋糖酐70
2013年-2018年国内城市公立医院终端市场右旋糖酐70销售额稳步上升。右旋糖酐70的2018年销售额为265万元,同比上一年增长率为增长187.65%(图11)。齐鲁制药独占市场份额(图12)。
 
图11.中国城市公立医院右旋糖酐70年度销售趋势 (单位:万元)
(数据来源米内网)
 

图12.2018年中国城市公立医院右旋糖酐70TOP20品牌格局 (单位:万元)
(数据来源米内网)

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参考文献

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致谢
感谢范慧红老师、崔慧斐老师和魏哲老师在文章编辑过程中,给予审核、修改和建议!感谢各位老师对协会工作的支持和鼓励!
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